皇始初年(396),司马德宗即位,他的会稽王司马道子擅权,信任尚书仆射王国宝,为当时人所憎恶。桓玄游说荆州刺史殷仲堪,要他推举司马德宗的兖州刺史王恭为盟主,共同讨伐王国宝,殷仲堪听从他的意见。恰好王恭派遣的使者也来了,两下在中途相逢,便相约一同举事,并且进表起兵。不久就平定了王国宝等。天兴初年(398),司马德宗授任桓玄为使持节、督交、广二州诸军事、建威将军、平越中郎将、广州刺史。
后来王恭又与司马德宗的豫州刺史庾楷共同起兵,讨伐其江州刺史王愉及司马尚之兄弟。桓玄和龙骧将军杨。。期、荆州刺史殷仲堪等率军响应王恭。桓玄等人进军到了石头。当时司马德宗的征虏将军司马元显一军仍据守在石头,陈列战船拦断淮水口。司马道子出兵,准备屯守中堂,忽然有马被惊,军中骚乱,人马掉进江中的非常多,过了许久才安定下来。桓玄等人不知道建业城已十分危弱,而且王恭不久兵败,桓玄甚为惶恐,就回军到了蔡洲。王恭的司马刘牢之率北府军前来驻扎在新亭。于是司马德宗以桓。。为荆州刺史,殷仲堪为广州刺史,桓玄为江州刺史,杨。。期为雍州刺史,刺史郗恢为尚书。殷仲堪回军返还南边,就派人宣示桓玄等各军说:“如果不各自散开退回,大军到了江陵,大家都会遭到杀戮。”殷仲堪的偏将刘系原先领兵二千人隶属于杨。。期,这时就率领部队退回,桓玄等人大为惊惧,狼狈而走。庾楷也抛弃部下逃奔到南军。桓玄就驾轻舟追赶殷仲堪,到寻阳才赶上,大家共推桓玄为盟主,镇守夏口。司马德宗加授桓玄都督荆州四郡,任命桓玄的哥哥西昌公桓伟为辅国将军、南蛮校尉。司马德宗宠信桓玄兄弟,想要借他们来削减荆、雍各州的势力。
起先荆州遭遇大水,殷仲堪的仓库空竭,桓玄就乘他内部空虚而向他进攻,先派兵袭击巴陵。梁州刺史郭铨正要到他的镇所,半路遇到桓玄,桓玄就派他为前驱。桓玄在夏口发兵,传书与殷仲堪说:“现在我正要入沔,讨除杨。。期,屯兵在长江口。如果你对我没有二心,就可杀掉杨广,如若不这样做,我就要率军进入长江。”另外又给桓伟写了书信,要他到期作为内应,桓伟感到惶恐,就把书信拿给殷仲堪看,殷仲堪对他进行一番抚慰,把他送回,到了夜晚就将桓伟扣押起来。殷仲堪派龙骧将军殷迈、振威将军刘山民等人领兵七千人到了西江口。桓玄听说殷迈到来,就同他的亲信苻永道一起带领其帐下部众进行攻击,殷迈等人败走。桓玄屯军巴陵,收集这里的兵众和粮食,又在夏口打败杨广。殷仲堪既然失去了巴陵的积蓄,加之各部将都被打败,江陵恐惧震惊,城内大闹饥荒,军民都以胡麻充饥。当初,殷仲堪收到桓玄的书信时,急忙召杨。。期来,杨。。期回话说:“江陵没有粮食,用什么来抵御敌军?你可以到我这里来,共同据守襄阳。”殷仲堪认为自己的军队还很完整,没有理由要弃城逃走,又非常担心杨。。期不肯来,就欺骗他说:“近来收集粮食,已经有了储存,可以供数万人吃一百天。”杨。。期相信了他,就率领步骑兵八千人来到江陵,到达之后,殷仲堪只有饭给他的军队吃。杨。。期大怒说:“如今就要失败了!”他不肯与殷仲堪相见,派人在舰船上用箭射桓玄军,桓玄部众也用箭回射,杨。。期就退兵回去。桓玄于是率军渡江到了马头,命令各部军队一齐进攻,大败殷仲堪并把他杀死,又杀了杨广、杨。。期、殷道护和殷仲堪的参军罗企生等人。
司马德宗任命桓玄为持节、都督荆司雍秦梁益宁江八州及扬豫八郡诸军事、后将军、荆江二州刺史。桓玄大论功赏,以长史卞范之兼任南郡相,对他委以心腹重任。竟然截断长江上游交通,阻绝商旅往来。司马德宗下诏说道:“小人桓玄,已故大司马不善的子息,年轻时心性狡恶,年长后不思悔改,与王恭互相勾结谋划,拥兵侮慢朝廷,多方集合兵马,意在问鼎,窥视皇位。幸赖祖宗威灵,宰相神略,忠义奋发,罪人得以受诛。桓玄等猖狂失却主意,回舟作鸟兽散。本应当乘此机会,歼除奸邪之源,但当时朝中议论各异,朝廷谋略迟疑不决,致使朝廷法令受到阻挠,桓玄得到非分的宠信任用。本希望桓玄会洗心革面,对他小的过错加以惩诫以接受教训,但他却野心不改,对朝廷悖慢日益严重,竟然割据江、湘,擅威于荆、郢,伪托朝命假借名义,手握生杀予夺之权。又对侍中王谧大放厥词,妄图放纵凶险之心,侵犯并攻取京都。无视君主的野心,已见之于他的书信;不甘为臣的行迹,每日每月更加显露。是可忍,孰不可忍?应当明示九伐之法对他予以制裁,以使中原西部得以安宁。尚书令、后将军司马元显可任征讨大都督、督十八州诸军事、骠骑大将军、仪同三司。”于是,以刘牢之为前锋,任征西将军,暂兼江州刺史;又令司马尚之进军沔水。
桓玄听说司马元显将要领兵前来征讨,非常惊骇恐惧,想要保住江陵。长史卞范之劝说桓玄领兵东下,桓玄十分犹豫,卞范之苦苦相劝,桓玄才决定留下桓伟据守江陵,自己率军东下。到了夏口,桓玄就建牙旗传檄说:“案扬州刺史司马元显:其凶暴之性,自幼以来愈加滋长;违犯礼法毁坏教化,轻而易举早有准备。居丧时无一日有哀痛之惑,把丧服当作夜行的服装,在应深切忧伤之时却弦歌饮酒,在报答父恩之日却穷极色欲,把王国宝的妓妾劫掠一空,这只是他一切恶行的开始,就足以惊骇人们视听了。
“相王道子有病,元显毫无恐惧之情,趁机假称皇帝之命,篡夺扬州刺史的大权,于是就有父子同就官职,比肩连衔奏事。他在把持朝廷大权之后,多有险恶暴虐的行为,惟恐相王得知,就杜绝其一切视听。恶声无处不闻,佞誉与日俱至。国家万机之重,委付给这等孽障,致使国典朝政,日趋纷纭混乱。又以婉辞向皇帝要求任尚书令,致使朝廷随意授任录尚书事之职,录公之位,并不是可以随意送人的。他苟且自得尊贵之位,就悖离朝廷礼法。又在妖贼侵侮肆虐,兵败民亡之后,自己身为都督,亲任刺史,在应当降伏妖贼之时,反而对其加以崇敬进用。于弱冠之年如此妄为,古今无人与之相比。宰相本应惩处邪恶,他却擅自为自己解脱,推脱罪责,归罪于人,自古以来僭越悖逆之人没有像他这样严重的。